Препарат MWAC-3634 заблокировал Эболу, сделав белок GP слишком жестким

Вирус Эбола остается одной из самых пугающих угроз современной медицины: летальность достигает 40 процентов, а вспышки в XXI веке случаются все чаще и охватывают все больше людей. Вирус, похоже, постепенно приспосабливается к передаче от человека к человеку, и это в сочетании с высокой смертностью делает его по-настоящему опасным. Бороться с такими вирусами внутри клеток крайне сложно: то, что разрушит вирус, часто разрушает и саму клетку. Но теперь ученые предложили неожиданный ход — не ломать вирус, а сделать его слишком стабильным, чтобы он не мог распространяться дальше.

Ключ к заражению — гликопротеин GP на поверхности вирусной частицы. Он собран из трех одинаковых пар субъединиц, образующих комплексы GP1 и GP2. Первый связывается с клеткой, второй отвечает за слияние мембран. Попав в эндосому — мембранный пузырек внутри клетки, — GP1 цепляется за рецептор на стенке везикулы, а GP2 заставляет мембраны вируса и пузырька слиться. До сих пор большинство малых молекул, нацеленных на GP, действовали противоположным образом: они дестабилизировали белок. Исследователи решили проверить, можно ли заблокировать вирус, наоборот, не позволяя GP изменить форму.

Для этого просеяли 4,73 миллиарда соединений из библиотеки, где каждая молекула была отмечена уникальной ДНК-меткой. После химической доработки найденной молекулы MWAC-2600 получили MWAC-3634, которая очень крепко цеплялась к GP. В опытах с настоящим вирусом Эбола даже ничтожно малая концентрация этой молекулы — 0,65 наномоля — подавляла инфекцию наполовину. При этом даже в концентрации более чем в 15 тысяч раз выше она не причиняла клеткам заметного вреда.

С помощью криоэлектронной микроскопии удалось увидеть, куда именно садится молекула. Выяснилось, что она занимает специальный карман на границе двух частей белка GP, выталкивая небольшую «крышку», которая этот карман закрывает. В результате локальных изменений весь GP становится заметно устойчивее: MWAC-3634 образует множество контактов сразу с двумя частями белка и удерживает его в исходном, еще не готовом к слиянию состоянии. По сути, молекула делает GP слишком жестким. Для проникновения в клетку белок должен резко изменить форму — «распрямиться». MWAC-3634 сильно повышает энергию, которую белку нужно потратить на такую перестройку. В итоге белок остается зафиксированным в исходном состоянии и просто не успевает выполнить нужное движение.

Работоспособность подхода проверили на мышах, зараженных адаптированным к ним вирусом Эбола. Результаты впечатляют:

• в контрольной группе выжили 28,6 процента животных;
• при приеме MWAC-3634 внутрь — 85,7 процента;
• при внутрибрюшинном введении — все подопытные.

На четвертый день вирусная нагрузка в крови была ниже контрольной в 176 раз при пероральном введении и в 4019 раз при внутрибрюшинном.

Правда, до лекарства для людей еще далеко. Адаптированную для мышей версию вируса Эбола нельзя переносить на человека, поэтому ученым предстоит оптимизировать соединение и проверить его на других клинических моделях, в том числе на человекообразных приматах. Тем не менее авторы научной работы, опубликованной в журнале Nature Communications, выявили принципиально новый способ блокировать Эболу — не позволяя ей перейти в нужное для заражения состояние.

По материалам: Naked Science