Биологи нашли нейроны спячки у хомяков и включили её у мышей

Загадка зимней спячки долго не давала ученым покоя. Теплокровному организму приходится круглосуточно сжигать энергию, чтобы держать температуру на уровне примерно 37 градусов. Стоит ей упасть на несколько градусов — и начинается гипотермия: сердечный ритм сбивается, мозг отказывается передавать сигналы, ферменты перестают работать. Если охлаждение продолжается, животное погибает. И все же некоторые млекопитающие умеют безопасно «отключать» собственный обогрев на недели и месяцы, замедляя метаболизм более чем на 90 процентов и остывая почти до нуля. Какие именно клетки отдают команду на эту глубинную перестройку, оставалось неизвестным.

Группа исследователей из Института Уайтхеда, Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы под руководством Синиши Хрватина и Эдриана Мартинеса впервые отыскала конкретные нейроны, управляющие входом в спячку, и создала генетический инструмент, позволяющий контролировать это состояние. Работа опубликована в научном репозитории bioRxiv.

Эксперименты осложнялись тем, что классические лабораторные мыши не впадают в настоящую многодневную спячку. В лучшем случае при сильном голоде они входят в короткий торпор — несколько часов оцепенения с температурой тела около 20 градусов. Поэтому биологи взяли сирийских хомяков. Им воссоздали условия поздней осени: сократили световой день с 12 до 8 часов и охладили помещение до 4 градусов. Почти 80 процентов самок начали регулярно впадать в глубокую спячку, температура их тела опускалась до 5,5 градуса, а один эпизод оцепенения длился до 60 часов.

Чтобы понять, какие отделы мозга запускают процесс, ученые измерили уровень белка FOS — маркера недавней активности нейронов — в 32 структурах мозга хомяков. Картина оказалась четкой: при охлаждении большинство областей мозга затихало, но в передней преоптической области гипоталамуса, конкретно в антеровентральном перивентрикулярном ядре, активность резко возрастала. Доля работающих клеток здесь достигала 14 процентов, тогда как у бодрствующего животного — менее одного процента. Когда эту зону подавили с помощью хемогенетики и синтетического препарата клозапина, хомяки потеряли способность входить в спячку: они оставались теплыми и подвижными в холоде, пока действовало вещество.

Дальше предстояло разобраться, какие именно клетки дают сигнал. Секвенирование одиночных ядер более чем 45 тысяч нейронов выявило: большинство активных при спячке клеток — возбуждающие глутаматергические нейроны с маркерами Vglut2 и Adcyap1, несущие ген Samd3. Рядом с этим геном нашли регуляторный участок — энхансер Samd3E длиной 500 пар оснований, который находится в «открытом» состоянии только в нужной популяции клеток. На его основе создали вирусный вектор AAV8, доставляющий гены с точностью более 95 процентов.

Решающий эксперимент подтвердил гипотезу. Когда в целевые нейроны ввели активирующий рецептор и дали хомякам клозапин, животные на глазах перестраивались на спячку: температура их тела падала с 37 градусов до 13,9, метаболизм оставался замедленным в среднем 57 часов, хомяки вили гнездо, сворачивались в клубок и переставали реагировать на внешние раздражители. Степень охлаждения напрямую зависела от числа активированных нейронов — корреляция составила -0,9577. Это означало, что найденная популяция клеток необходима и достаточна для запуска оцепенения.

Самое интригующее впереди. Те же самые нейроны в преоптической области обнаружились у обычных лабораторных мышей: их стимуляция ввергала животных в оцепенение даже без длительной подготовки. А в мозге обыкновенной игрунки, небольшого примата, который никогда не впадает в спячку, нашлись аналогичные глутаматергические клетки с теми же маркерами. Это говорит о том, что управляющий контур гибернации — древнее общее наследие всех млекопитающих. Разница между зимоспящими и остальными видами не в мозге, а в периферических органах: клетки сердца, сосуды и ткани хомяков эволюционно приспособлены к работе при околонулевых температурах, тогда как у человека те же органы отказывают задолго до безопасного замедления метаболизма.

Управляемая активация этого древнего контура открывает прямые перспективы для медицины. Контролируемое снижение обмена веществ могло бы дать врачам драгоценные часы при неотложных операциях, помочь сохранить донорские органы не на несколько часов, а на несколько дней, защитить мышцы и кости у лежачих больных, замедлить эпигенетическое старение тканей и снизить потребности экипажа в ресурсах во время длительных космических миссий. Теперь, когда известна отправная точка — конкретные нейроны и способ их точечной активации, — ученые могут сосредоточиться на следующем вопросе: как именно этот сигнал перестраивает работу вегетативной нервной системы и запускает мощную защиту клеток от холода.

По материалам: iXBT