В иммунных клетках нашли «память» об ожирении, которая мешает худеть
Похудение не всегда означает возвращение к здоровому метаболизму: биологическая память жировой ткани способна сохранять нарушения обмена веществ даже спустя месяцы после нормализации рациона. Японские исследователи из Медицинского университета Сёва обнаружили конкретный молекулярный механизм, отвечающий за этот эффект, и нашли способ его обойти.
В центре внимания ученых оказались макрофаги жировой ткани — иммунные клетки, отвечающие за утилизацию погибших адипоцитов. При ожирении их работа нарушается, и, как показали эксперименты на мышах, часть этих сбоев закрепляется надолго. Грызунов двенадцать недель держали на жирной диете, после чего перевели на обычный корм. Животные, терявшие вес медленнее остальных, демонстрировали пониженное содержание ядерного белка CWC22 в макрофагах — компонента, участвующего в сплайсинге РНК, то есть в «сборке» зрелых молекул-инструкций для синтеза белков.
Чтобы подтвердить причинно-следственную связь, биологи генетически подавили выработку CWC22 в иммунных клетках мышей. Результат оказался показательным: после возврата к нормальному питанию такие животные худели медленнее и сохраняли избыток жировой ткани. Вокруг погибших клеток накапливались скопления макрофагов, которые не справлялись со своей прямой задачей — поглощением клеточного мусора. Полногеномный анализ показал масштаб проблемы: если изменения в активности самих генов после ожирения сохранялись лишь в 11,2 процента случаев, то аномальные варианты РНК оставались в 51,9 процента, причем примерно четверть из них была связана именно с CWC22.
Ключевым звеном оказался ген Scarb1, кодирующий рецептор SR-BI на поверхности макрофагов — молекулу, необходимую для захвата и удаления погибших клеток. При дефиците CWC22 макрофаги начинают производить альтернативную форму рецептора, SR-BII, которая связывается с нормальной версией и отправляет комплекс на разрушение внутри клетки. Внешняя поверхность клетки остается без рабочего «сканера», и утилизация отходов останавливается.
Последствия выходят далеко за пределы иммунной функции. Поглощая погибшие клетки, макрофаги выделяют инозин — сигнальную молекулу, стимулирующую липолиз, то есть расщепление жировых запасов. У мышей с нарушенным CWC22 уровень инозина в жировой ткани оказался снижен, а инъекции этого вещества ускоряли потерю веса и жировой массы у экспериментальных животных.
Затем ученые проверили возможность терапевтической коррекции. Антисмысловой олигонуклеотид AS2 — короткая молекула РНК, блокирующая синтез SR-BII, — вернул SR-BI на поверхность макрофагов. Поглощение погибших клеток нормализовалось, уровень инозина вырос, а процесс расщепления жира усилился. В период восстановления после ожирения AS2 заметно ускорял снижение веса у мышей.
Данные, полученные на человеческих клетках, подтверждают клиническую значимость находки. У людей с ожирением CWC22 реже обнаруживался в ядре макрофагов жировой ткани, причем его количество обратно коррелировало с индексом массы тела. В лабораторных экспериментах подавление CWC22 в человеческих макрофагах воспроизводило те же нарушения: ухудшение поглощения погибших клеток и снижение продукции инозина.
Работа опубликована в журнале Science Translational Medicine. Авторы подчеркивают, что до готового лекарства пока далеко: решающие эксперименты по ускорению снижения веса проведены на мышах, а человеческие данные подтверждают лишь отдельные звенья обнаруженной цепи. Тем не менее исследование впервые объясняет, почему последствия ожирения не исчезают автоматически вместе с лишними килограммами, и открывает конкретную мишень для будущей терапии, способной разорвать этот порочный круг.
