В основе всего живого лежит парадокс, достойный лучших философских трактатов. ДНК хранит чертежи для создания белков, а белки, в свою очередь, строят клетку и считывают чертежи ДНК. Это классическая проблема «курицы и яйца»: что появилось первым? Как могла возникнуть сложная система, где каждый элемент зависит от другого, уже существующего? Кажется, учёные из Университетского колледжа Лондона нащупали химическую тропинку, которая могла вывести древнюю жизнь из этого логического тупика.
Центральная загадка рибосомы
Представьте себе гигантскую автоматизированную фабрику. В её архиве (ДНК) лежат чертежи всех станков и продуктов. Роботы-строители (белки) снуют по цехам, собирая новые станки по этим чертежам. Но вот загвоздка: чтобы построить самого первого робота, нужен уже работающий робот, который прочтёт его чертёж. Как запустить такую фабрику с нуля?
Абстрактная интерпретация зарождения жизни в «первичном бульоне» — РНК и белки переплетены в водном растворе
Автор: ИИ Copilot Designer//DALL·E 3
Примерно так и выглядит клеточный механизм синтеза белка. Роль чертежей выполняют молекулы РНК, скопированные с ДНК. Роль фабрики — рибосома, которая движется по РНК и собирает белковую цепочку. А в качестве «кирпичиков» выступают аминокислоты. Но аминокислоты не могут просто так прийти на стройку. Их должны доставить специальные «молекулы-грузовики» — транспортные РНК (тРНК).
И здесь кроется самая суть парадокса. Чтобы «погрузить» нужную аминокислоту на нужный «грузовик» (тРНК), клетка использует сложнейшие ферменты — аминоацил-тРНК-синтетазы. Эти ферменты — сами по себе огромные и хитро устроенные белки. Получается, для создания белков нужны белки. Круг замкнулся. Десятилетиями учёные бились над вопросом: как природа сделала первый шаг, не имея этого сложнейшего инструментария?
a, Схематическое изображение двухэтапного механизма RPS. Аминоацилирование РНК контролируется ферментами аминоацил-тРНК-синтетазами, которые, в свою очередь, сами производятся в ходе RPS. Этот причинно-следственный парадокс затрудняет понимание происхождения биосинтеза белка. b, (1) Высокоселективное неферментативное аминоацилирование РНК в воде с помощью биологических аминоацил-тиолов (1aAaa; Aaa = трехбуквенный код для универсального аминоацильного остатка; верхний индекс a = пантетеинильная группа, показанная оранжевым цветом). Образование аминоацил-тиола (1) блокирует спонтанное образование пептидов, способствуя неферментативному синтезу аминоацил-РНК, необходимых для RPS. R = боковая цепь аминокислоты. Для наглядности химические структуры изображены в нейтральной форме. (2) Селективное неферментативное 2, 3-аминоацилирование аденозина 16A (2 мМ) с высоким выходом с помощью аминоацил-тиола 1eArg (120 мМ; верхний индекс e = этанетиильная группа) в воде при pH 6,5 и комнатной температуре. Несмотря на значительный избыток 1 и его свободной аминогруппы, синтез пептидов не наблюдается. Активированные тиоэфиром аминокислоты избирательно реагируют с РНК с образованием аминоацил-РНК при нейтральном pH. (Здесь и далее все ссылки подразумевают оригинальное исследование) Цитирование: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al. Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water. Nature 644, 933-944 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09388-y
Автор: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al.Источник: www.nature.com
Химический обходной путь в первичном бульоне
Лондонская команда исследователей под руководством Мэтью Паунера решила пойти другим путём. Вместо того чтобы пытаться упростить существующие биологические механизмы, они задались вопросом: а могла ли химия сама, без ферментов, выполнить эту работу в условиях молодой Земли? Их внимание привлёк скромный, но крайне важный класс соединений — тиоэфиры.
Что это такое? Говоря просто, тиоэфир — это аминокислота, к которой присоединён хвост из серы. Этот хвост делает аминокислоту химически «активированной» — как будто слегка взведённой пружиной. Она готова вступить в реакцию, но не настолько агрессивно, чтобы начать взаимодействовать со всем подряд. И, как оказалось, в этой сдержанности и кроется ключ к разгадке.
а, Аминоацилирование одноцепочечной (ss) РНК по концевой 2, 3-диоловой группе и внутренним 2-спиртам. б, Селективное 2, 3-аминоацилирование двухцепочечной (ds) РНК с помощью аминоацил-тиолов (1a, -SR¹ = пантетеинил) в воде. в, Изображения ПААГ-электрофореза, демонстрирующие реакцию ss-/ds-ON1-ON5 (0,5 мкМ), меченных 5-флуоресцеином (FAM), с пантетеинил-аланином L-1aAla (200 мМ или 600 мМ) в MES буфере (200 мМ, pH 6,5) и KCl (500 мМ) через 16 часов при комнатной температуре: (1) 5-FAM-dUdAdGdGdAdGdAdGdCddC (ON1) с L-1eAla (200 мМ), +-5-dGdCdAdGdUdUdGdGdUdCdUdCdCdUdA (ON6); (2) 5-FAM-dUdAdGdGdAdGdAdCdCdA (ON2) с L-1aAla (600 мМ), +-ON6; (3) 5-FAM-dUdAdGdGdAdGdAdCdCA (ON3) с L-1aAla (600 мМ), +-ON6; (4) 5-FAM-UAGGAGACCDA (ON4) с L-1aAla (600 мМ), +-5-GCAGUUGGUCUCCUA (ON7) и +-5-pACUGC (ON8); (5) 5-FAM-UAGGAGACCA (ON5) с L-1aAla (200 мМ), +-5-UGGUCUCCUA (ON9); (6) ON5 с L-1aAla (600 мМ), +-ON7 и +-ON8. См. дополнительные рис. 102-105 и дополнительные таблицы 16-18, где представлены изображения ПААГ-электрофореза для ss-/ds-ON2-ON5 с L-1aAla (200 мМ). Цитирование: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al. Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water. Nature 644, 933-944 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09388-y
Автор: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al.Источник: www.nature.com
Элегантность тиоэфиров: загрузить, но не строить
Исследователи обнаружили поистине удивительное свойство этих молекул. Попадая в водный раствор вместе с РНК, тиоэфиры делают ровно то, что нужно, и ничего лишнего.
Во-первых, они избирательно присоединяют свою аминокислоту к правильному месту на молекуле РНК — так называемой 2, 3-диоловой группе на её конце. Это именно то место, куда современные ферменты «грузят» аминокислоты.
А теперь самое интересное. Главная проблема всех предыдущих попыток имитировать этот процесс заключалась в том, что активированные аминокислоты тут же начинали соединяться друг с другом, образуя хаотичную белковую «кашу».
Тиоэфиры же ведут себя иначе. Они эффективно «загружают» РНК, но при этом практически не реагируют друг с другом. Они разделяют два ключевых этапа: подготовку строительных блоков и саму стройку. Это фундаментальный принцип, позволяющий перейти от хаоса к упорядоченному синтезу. Более того, процесс шёл ещё лучше, когда РНК была в форме двойной спирали. Такая структура, похожая на ДНК, элегантно защищает внутренние части молекулы, оставляя открытым для реакции лишь нужный 3-конец. Это выглядит уже не как случайная химия, а как протобиологическая система.
a, Аминоацилирование (%, среднее +- ст. откл.; n = 3) для реакции: черный цвет — 16U (20 мМ) в воде при pH 6,5 и комнатной температуре через 24 ч; синий цвет — ss-ON5 (0,5 мкМ) в MES буфере (400 мМ, pH 6,5) и KCl (1 M) с L-1eAaa (200 мМ) при комнатной температуре через 16 ч; и зеленый цвет — ds-ON5/ON7 (0,5 мкМ) в MES буфере (400 мМ, pH 6,5) и KCl (1 M) с L-1eAaa (200 мМ) при комнатной температуре через 16 ч. †L-1ePhe (100 мМ). * L-1eArg (60 мМ). См. рис. 5c для L-1eAsp и дополнительные рис. 81-83 для L-1eGlu, L-1eGln и L-1eMet. b, Реакция тиоэфира аргинина L-1eArg усиливалась катализом с участием боковой цепи. Спектры ¹H ЯМР показывают: (1) аденозин 16A (2 мМ); (2) реакцию 16A (2 мМ) с L-1eArg (120 мМ) при pH 6,5 и комнатной температуре через 6 ч, в ходе которой с превосходным выходом образовался аргинил-аденозин 17AArg (76%). Временную динамику реакции L-1eArg см. на рис. 1b (2). Боковая цепь Arg (pKaH 13,8) изображена в нейтральной форме, но будет полностью протонирована при pH 6,0-7,0. c, Аминоацилирование олигонуклеотида 5-FAM-UGAGAGAGCCU (ON10), усиленное минизимом. Аминоацилирование (%, среднее +- ст. откл.; n = 3) ON10 в виде дуплекса с тупым концом (+5-AGGCUCUCUCA (ON11) 0,5 мкМ), с выступающим концом (+5-GGCUCUCUCA (ON12) 0,5 мкМ) и в комплексе «минизим» (+5-GUGGCUCUCUCA (ON13) 0,5 мкМ) с L-1ePhe или L-1eAla (100 мМ) в MES буфере (200 мМ, pH 6,5) и KCl (500 мМ) через 16 ч при комнатной температуре. См. дополнительные рис. 122-124 для получения более подробной информации об эксперименте. Цитирование: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al. Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water. Nature 644, 933-944 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09388-y
Автор: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al.Источник: www.nature.com
Переключатель: от загрузки к сборке
Хорошо, мы научились загружать «грузовики» аминокислотами. Но как заставить их выстроиться в цепочку и создать белок? Здесь учёные открыли вторую часть механизма — своего рода химический «выключатель».
Оказалось, что если в эту же систему добавить немного другое соединение, тиокислоту, то реакция кардинально меняется. Аминокислоты, уже сидящие на своих РНК-носителях, начинают активно соединяться друг с другом, образуя пептидные связи — основу любого белка.
Только вдумайтесь: одна группа молекул (тиоэфиры) отвечает за первый шаг — загрузку. Другая, очень похожая (тиокислоты), — за второй шаг, сборку. И всё это в воде, при нейтральном pH, без сложных ферментов. По сути, учёные продемонстрировали, как можно химически управлять двумя основными стадиями синтеза белка. Это уже не просто реакция, а настоящий двухэтапный процесс, управляемый простыми химическими законами.
Спектры ¹H ЯМР, демонстрирующие различные реакции. a, NCA L-4Ala (20 мМ) в MES буфере (200 мМ; 3,99 м.д.) при pH 5,0 и комнатной температуре, в результате чего образуется: (1) аланин L-7Ala (>90%) в отсутствие тиола 5c (кофермента М) и (2) тиоэфир аланина L-1cAla (86%) в присутствии тиола 5c (100 мМ); при этом продукт — аминоацил-тиол — очень стабилен при pH 5,0. b, Аденозин 16A (20 мМ) и NCA L-4Ala (600 мМ) при pH 6,5 и комнатной температуре; при этом аминоацилирования нуклеозида не наблюдалось. Аденозин 16A (20 мМ), NCA L-4Ala (600 мМ) и тиол 5c (1 M) при pH 6,5 и комнатной температуре, в результате чего образовался аланил-аденозин 17AAla (35%) из реакции аденозина (16A) с аминоацил-тиолом (L-1cAla), сформированным in situ в воде. R¹ = CH₂CH₂SO₃H. c, Аденозин 16A (20 мМ), ангидрид аспартата 34Asp (600 мМ) и тиол 3c (1 M) при pH 6,5 и комнатной температуре через (1) 0,5 дня и (2) 5 дней, в результате чего образовался аспартил-аденозин 17AAsp из реакции аденозина (16A) с аминоацил-тиолом L-1cAsp, сформированным in situ в воде. d, Инкубация пребиотически правдоподобного α-аминонитрила 8Ala (2 мМ) и тиола 5b (10 мМ) в замороженном растворе фосфата натрия (pH 7,0; 50 мМ) при -7 °C в течение 30 дней приводит к образованию аминоацил-тиола 1bAla с выходом 48% при нейтральном значении pH. Цитирование: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al. Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water. Nature 644, 933-944 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09388-y
Автор: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al.Источник: www.nature.com
Из первичного бульона — в строительные блоки
Конечно, скептик спросит: а откуда эти тиоэфиры могли взяться на безжизненной Земле? Исследователи предусмотрели и этот вопрос. Они показали, что эти ключевые молекулы могут образовываться из ещё более простых предшественников — амино-нитрилов — в условиях, имитирующих замерзающие содовые озёра. Такие озёра, богатые фосфатами, считаются одним из вероятных «колыбелей жизни». Замораживание воды концентрирует реагенты, а фосфаты помогают реакции, создавая идеальные условия для синтеза тиоэфиров.
a, Инкубация 16 с тиоэфиром 1 и тиокислотой 11 приводит к образованию аминоацил-РНК 17, а окисление 11 in situ превращает 17 в пептидил-РНК 40 с выходом, близким к количественному. R и R¹ = пептидная боковая цепь. R² = Me или пептид. B = нуклеиновое основание. b, Спектры ¹H ЯМР: (1) 16A (20 мМ) и 33 (80 мМ) в MES буфере (500 мМ, pH 6,5) через 2 ч; (2) после добавления K₃Fe(CN)₆ (150 мМ) и тиокислоты 11Gly (50 мМ), в результате чего образуется 40AArgGlyAc (93%); (3) 16A (20 мМ) и 33 (80 мМ) в MES буфере (500 мМ, pH 6,0) через 3 ч; (4) после добавления K₃Fe(CN)₆ (450 мМ) и Ac-Ala-Ala-SH (11AlaAla, 150 мМ), в результате чего образовалась 40AArgAlaAlaAc (89%); (5) аденозин-3, 5-циклический фосфат 31A (20 мМ) и 33 (80 мМ) в MES буфере (500 мМ, pH 6,5) через 1 ч, в результате чего образуется аминоацил-РНК 41; (6) после добавления K₃Fe(CN)₆ (300 мМ) и Ac-Gly-Gly-Gly-SH (11GlyGlyGly, 100 мМ), в результате чего образовалась 42AArgGlyGlyGlyAc (95%); структуры 31, 41 и 42 см. на дополнительных рис. 1 и 8; (7) 16A (20 мМ) и L-1eLeu (200 мМ) в MES буфере (1 M, pH 6,5) через 24 ч; (8) после добавления K₃Fe(CN)₆ (1,05 M) и 11Gly (350 мМ), в результате чего образовалась пептидил-РНК 40ALeuGlyAc (95%). Резонансный сигнал при 5,81 м.д. (с, 1H) = побочный продукт в виде глицил-тиокислоты (см. ссылку ²⁴). c, Спектры ¹H ЯМР, демонстрирующие: (1) 16A (20 мМ); (2) 16A (20 мМ), 33 (80 мМ) и 11Gly (100 мМ) в MES буфере (1 M, pD 6,5) через 2 ч; (3) после добавления K₃Fe(CN)₆ (300 мМ), в результате чего образуется 40AArgGlyAc (96%). Для сопоставимого однореакторного синтеза пептидил-РНК, в ходе которого 16A, 33 и K₃Fe(CN)₆ инкубируются для получения 17, а затем через 2 ч добавляется тиокислота 11Gly для получения 40, см. дополнительный рис. 250. Цитирование: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al. Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water. Nature 644, 933-944 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09388-y
Автор: Singh, J., Thoma, B., Whitaker, D. et al.Источник: www.nature.com
Взгляд на первую «фабрику» жизни
Работа команды Паунера — это не окончательный ответ на вопрос о происхождении жизни. Но это один из самых убедительных и элегантных сценариев, объясняющих, как мог зародиться её центральный механизм. Он показывает, что для запуска сложнейшего биологического процесса не обязательно требовались уже существующие сложные молекулы.
Простые законы химии, заложенные в свойствах соединений серы, могли создать систему, которая:
Разделяла процесс на два этапа, предотвращая образование «мусора».
Управлялась простым химическим «переключателем».
Эта работа даёт нам возможность заглянуть на «сборочный цех» самой первой фабрики жизни, где ещё не было ни роботов, ни сложных станков, но простые химические реакции уже прокладывали путь к первому белку. И, возможно, именно в этом переходе от хаотичной химии к упорядоченному, двухэтапному процессу и кроется тот самый неуловимый момент зарождения жизни.
