«Клетки становятся более агрессивными»: российские учёные выяснили причины неэффективности противораковой терапии

Российские учёные из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова выяснили, какая именно мутация в раковых клетках делает их устойчивыми к определённому виду терапии. Такая терапия в норме должна подавлять работу особого белка, блокирующего естественные механизмы самоуничтожения раковых клеток, однако часто опухоли вырабатывают к ней устойчивость. Авторы исследования также подобрали такую комбинацию препаратов, которая способна преодолевать резистентность раковых клеток. Работа поддержана Российским научным фондом. Результаты опубликованы в журнале Apoptosis. Об этом RT сообщили в пресс-службе РНФ.

В норме защиту организма от возникновения злокачественных образований обеспечивает белок р53. Этот белок провоцирует апоптоз (самоуничтожение) клеток с повреждённой ДНК — то есть потенциально злокачественных. Поэтому белок р53 часто называют «стражем генома».

Однако нарушить работу этого защитного механизма может другой белок — MDM2. Он блокирует работу р53, в результате раковые клетки могут начать бесконтрольно делиться и формировать опухоль. Установлено, что MDM2 в больших количествах встречается в раковых образованиях, поэтому сегодня анализ на этот белок часто применяется для диагностики различных онкологических заболеваний.

• Gettyimages.ru
• © Trevor Williams

В настоящее время детально исследуются препараты, механизм действия которых направлен на подавление MDM2. Проблема в том, что со временем опухолевые клетки начинают приспосабливаться к лекарствам, существенно снижая эффективность терапии. Причины и механизмы адаптации раковых клеток до последнего времени оставались во многом неизвестны.

Чтобы их выяснить, авторы исследования использовали имеющиеся в лаборатории различные линии клеток нейробластомы — опухоли нервной ткани, часто возникающей у детей.

Также по теме

«Понимание природы процессов»: российские учёные определили геномные предпосылки развития сахарного диабета

Генетики из Курского государственного медицинского университета определили мутации, которые повышают и, напротив, снижают риск...

Клеточную культуру обрабатывали препаратами, подавляющими белок MDM2 до тех пор, пока в чашках для выращивания не остались лишь резистентные к этому воздействию клетки. Исследовав их и сравнив с исходным материалом, учёные выяснили, что резистентность к лекарству вызывается одной мутацией в гене, кодирующем белок р53. Это приводит к замене одной аминокислоты в молекуле белка, и он оказывается уже неспособен выполнять свои защитные функции.

В ходе экспериментов выяснилось, что клетки нейробластомы с такой мутацией гена р53 начинают быстрее делиться, а опухоль быстро развивает способность к метастазированию.

«Важно отметить, что р53 — один из наиболее часто мутирующих белков в организме человека. Так, примерно 50% случаев развития опухолей сопровождаются мутациями в р53. Более того, опухоли, содержащие мутантный р53, могут становится более злокачественными», — отметил в беседе с RT научный сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ имени М.В. Ломоносова Николай Первушин.

Преодолеть резистентность клеток с мутацией р53 к терапии можно, если правильно скомбинировать препараты с разным механизмом действия, — это также выяснили авторы исследования. Так, опытным путём было установлено, что жизнеспособность раковых клеток снижается, если воздействовать на них одновременно препаратами, подавляющими белок MDM2, и BH3-миметиками — веществами, которые другими молекулярными путями запускают программируемую гибель клеток.

«Поскольку из-за мутации в белке р53 раковые клетки становятся более агрессивными, такие изменения последовательности в геноме могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании в клинической практике ингибиторов MDM2 нужно учитывать, что в белке р53 могут появляться мутации, которые негативно влияют на эффективность действия препаратов», — рассказала RT руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ РАН доктор биологических наук Гелина Копеина.