Одна инъекция омолаживающего белка улучшает когнитивные способности обезьян

Клото, древнегреческая богиня судьбы, отвечала за то, чтобы прясть нить жизни. Вполне возможно, что белок с таким же названием способен частично вернуть к жизни стареющий мозг.

В рамках исследования, результаты которого были опубликованы в журнале Nature Aging, ученые из Йельского университета и Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, что всего одна инъекция белка клото приводит к умеренным улучшениям когнитивных функций у стареющих обезьян и что эффект от укола сохраняется до двух недель. Авторы исследования считают, что этот белок представляет собой весьма многообещающее направление в изучении способов восстановления когнитивных функций у пожилых людей.

"Снижение когнитивных функций в процессе старения – это одна из самых острых биомедицинских проблем, у которых пока нет по-настоящему эффективных решений", – сказала Дена Дубаль (Dena Dubal), профессор неврологии Калифорнийского университета и ведущий автор исследования. После того, как в ходе более ранних исследований ученые случайно выяснили, что клото улучшает когнитивные функции у мышей, стало понятно, что необходимо испытать этот белок на мозге, близком к человеческому.

Белок клото, который вырабатывается почками, циркулирует в кровотоке. Как выяснили ученые, его уровень связан с продолжительностью жизни и здоровьем. Орсон Мо (Orson Moe), специалист по почкам и профессор в области медицины внутренних болезней в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета, назвал его "экономкой", которая помогает регулировать работу почек и метаболизм. "Он защищает нас и сохраняет наше здоровье", – добавил он.

Белок был впервые обнаружен в 1997 году патологом Макото Куро-о (Makoto Kuro-o) из Национального института неврологии в Токио. Он выяснил, что мыши, в крови которых было мало клото, страдали от "синдрома, напоминающего старение человека". У них рано развивались болезни сердца, рак, ухудшались когнитивные функции и возникала функциональная недостаточность различных органов. Позже Куро-о обнаружил, что мыши, у которых вырабатывалось больше клото, жили на 20–30% дольше мышей с нормальным уровнем этого белка.

Если говорить о людях, то более высокий уровень клото несет в себе ощутимую пользу для здоровья. Хотя уровень этого белка естественным образом снижается с возрастом, у некоторых его все равно вырабатывается больше, чем у других. В рамках своего исследования 2014 года Дубаль и ее коллеги обследовали более 700 пациентов в возрасте от 52 до 85 лет. Те, у кого был более высокий уровень клото, – это примерно каждый пятый участник исследования, – лучше справлялись с тестами на мышление и память, такими как рисование изображения по памяти и задачей назвать цвет шрифта, которым написано слово, обозначающее цвет.

Для исследования ученые также специально вывели мышей с повышенным уровнем выработки клото, и выяснилось, что такие мыши демонстрировали более высокие результаты в лабиринтных тестах по сравнению с обычными грызунами.

В своем новом исследовании Дубаль и другие соавторы решили проверить, будет ли белок клото оказывать такое же воздействие на обезьян, которых часто используют для проведения испытаний из-за их генетического сходства с человеком. По мере старения краткосрочная память людей – то есть способность запоминать что-то на короткий срок, – ухудшается. Команда Дубаль проверила способности краткосрочной памяти 18 макак-резусов, возраст которых был условно эквивалентен 65 годам у людей. Каждой из обезьян нужно было запомнить местонахождение съедобного лакомства, спрятанного учеными в одной из удаленных лунок – подобные тесты часто проводятся, потому что они позволяют эффективно проверить краткосрочную память и со временем проходить их легче не становится.

Затем ученые ввели каждой обезьяне под кожу по одной дозе клото, что позволило поднять концентрацию этого белка в крови до уровня, который обычно наблюдается у них при рождении. Спустя четыре часа ученые снова заставили животных выполнить тесты по поиску лакомства. Тестирование шло в течение следующих двух недель. В целом, животные правильно запоминали нужные лунки чаще, чем до инъекций. Ученые проверяли обезьян с помощью заданий разной сложности: в рамках более простого задания обезьянам предлагалось меньше лунок на выбор, в рамках более сложного – больше лунок. По словам Дубаль, инъекция клото улучшила показатели животных в выполнении более простого задания примерно на 6%, а более сложного – примерно на 20%.

"Это очень воодушевляет", – сказал Мо, который не принимал участия в новом исследовании.

Ученые заставляли обезьян проходить эти тесты по несколько раз в течение двух недель. Выяснилось, что, хотя клото распадается в организме всего за пару дней после введения, повышающее когнитивные функции воздействие сохраняется на протяжении двух недель. "То, что эффект от инъекции сохраняется две недели, – просто замечательно, хотя мы пока не знаем, поможет ли повторное введение продлить его", – сказал Эрик Вердин (Eric Verdin), глава Института исследования старения имени Бака, который не принимал участие в работе.

Прежние исследования на мышах показывали, что как низкие, так и высокие дозы клото улучшают когнитивные функции животных, помогая им успешнее справляться с заданиями в лабиринтах, в ходе которых проверяются обучаемость и память. Команда Дубаль вводила обезьянам дозы 10, 20 и 30 микрограммов на килограмм веса, и выяснилось, что польза от их введения переставала расти уже на дозе в 10 микрограммов. Это важный момент, на который ученые должны обратить внимание в связи с тем, что они рассматривают возможность тестирования клото на людях. "Больше не всегда лучше", – сказал Вердин, комментируя оптимальную дозу.

Когда люди рождаются, уровень клото у них примерно в пять раз выше, чем во взрослом возрасте, и в экспериментах с обезьянами низкая доза этого белка была эквивалентна уровню, который у них наблюдается в младенчестве. Дубаль предполагает, что в случае с приматами важно сделать так, чтобы доза находилась в пределах диапазона, с которым организм уже сталкивался прежде, то есть чтобы не было превышений. Следующий шаг будет заключаться в том, чтобы протестировать более низкие дозы в клинических испытаниях с участием людей – с целью найти "терапевтически оптимальную дозу для человека". "Вполне возможно, для сохранения здоровья мозга нужно лишь восполнение нехватки, а вовсе не супер-доза белка", – сказала Дубаль.

Тем не менее, клото остается большой загадкой. Никто точно не знает, как он воздействует на мозг. "Это настоящий черный ящик", – сказал Вердин. Исследователи считают, что белок должен каким-то образом защищать мозг – но как? Насколько нам известно, он не может преодолеть гематоэнцефалический барьер – полупроницаемую границу, состоящую из кровеносных сосудов и тканей, которая не дает многим вредным веществам попадать в мозг.

Учитывая, что воздействие клото на когнитивные функции сохраняется дольше, чем его присутствие в организме, Дубаль предполагает, что этот белок должен оказывать влияние на связи между нейронами в мозге – возможно, "реконструируя синапс, который позволяет лучше сохранять воспоминания". Ее исследовательская группа в настоящее время работает над тем, чтобы выяснить, как клото попадает в мозг и что он там делает.

Эксперимент на обезьянах был ограничен всего двумя неделями наблюдений, поэтому ученые не знают, могли ли эффекты клото сохраняться дольше. Кроме того, в ходе своего исследования они использовали лишь один тип задач на проверку когнитивных функций, который не позволяет протестировать все виды памяти, в частности процедурную память или способность вспоминать, как нужно выполнять те или иные задачи. И, несмотря на генетическое сходство с людьми, макаки-резусы все же не люди. Учитывая различия в развитии мозга и в том, какую жизнь ведут человек и обезьяна, никто не может быть уверен, что открытия, сделанные в ходе экспериментов над другими видами приматов, будут применимы к людям.

Тем не менее, по мнению Дубаль, результаты их исследования – это веский аргумент в пользу проведения испытаний на людях. "Мы знаем, что клото работает в мозге, который очень похож на наш", – сказала она. Учитывая острую необходимость найти эффективное лечение нейродегенеративных заболеваний, "необходимо как можно быстрее переходить к исследованиям на людях".

Поскольку белок клото улучшил рабочую память у обезьян, по словам Дубаль, после подтверждения безопасности инъекций ученым необходимо будет проверить, улучшают ли инъекции белка показатели людей в стандартизированных тестах на управляющие функции, такие как удержание информации в уме, планирование и решение задач. Задания подобных типов обычно используются для оценки пациентов с такими состояниями, как болезнь Альцгеймера.

По мнению Вердина, если ученые перейдут к испытанию клото на человеке, первыми, кто получит этот белок в рамках клинических исследований, будут пожилые люди, у которых уже наблюдается снижение когнитивных функций. Если будет доказано, что инъекции белка безопасны и эффективны, ученые начнут проводить испытания на более молодых людях, чтобы выяснить, может ли этот белок служит профилактическим средством против снижения когнитивных функций. Клото нельзя принимать в форме таблеток, поэтому, скорее всего, его можно будет выпускать в форме шприца-ручки – аналогично лекарству от диабета второго типа Оземпик, которое вводят под кожу раз в неделю.

Компания Unity Biotechnology, базирующаяся в Сан-Франциско, которая была создана в 2016 году при поддержке Джеффа Безоса и клиники Майо, получила права на работу ученых Калифорнийского университета и планирует в конечном счете протестировать препарат на основе клото для лечения когнитивных расстройств в клинических испытаниях на людях.В настоящее время компания тестирует белок на животных.