«Бактерия должна быть управляемой»: профессор — о терапии рака и безопасности препаратов

Идея использовать бактерии против рака родилась еще в XIX веке, когда хирург Уильям Коли заметил странную закономерность: у пациентов с онкологией, перенесших тяжелые инфекции, опухоли иногда начинали уменьшаться. Разработанная им вакцина тогда не прижилась в медицинской практике, но спустя полтора столетия наука вернулась к этому принципу — теперь уже с новыми технологиями и пониманием механизмов. О том, как микроорганизмы атакуют раковые клетки и почему врачи снова возлагают на них надежды, рассказал директор Института экспериментальной медицины, профессор Олег Эргашев.

Забвение бактериальной терапии в XX веке объясняется просто: у ученых не было инструментов, чтобы получать препараты с предсказуемыми свойствами и гарантировать их безопасность. Сложно было рассчитать дозировку, а сам механизм действия оставался загадкой. Появление химио- и лучевой терапии, дававших более точный и контролируемый результат, окончательно сместило акценты в сторону фармакологии. Возрождение интереса к онколитическим бактериям и вирусам произошло лишь тогда, когда современная биотехнология позволила управлять свойствами микроорганизмов.

Сегодня ученые выделяют несколько ключевых механизмов противоопухолевого действия бактерий. Помимо прямого повреждения раковых клеток токсинами и ферментами, микроорганизмы способны провоцировать мощную провоспалительную реакцию, мобилизуя иммунную систему пациента. Кроме того, бактерии меняют микроокружение опухоли, лишая ее необходимых ресурсов: например, потребляя аргинин, без которого некоторые раковые клетки гибнут. При этом в терапии используются не только анаэробные клостридии, но и аэробные, и микроаэрофильные виды. Показательно, что Clostridium botulinum — источник ботулотоксина — в онкологии не применяется из-за высокой токсичности, тогда как менее опасные родственные виды рассматриваются как перспективные кандидаты.

Поиск новых штаммов ведется в самых неожиданных местах. Японские исследователи недавно сообщили об успешном лечении рака у мышей с помощью бактерий из микробиома древесных лягушек. Параллельно ученые изучают микроорганизмы из солидных опухолей, где они нередко обнаруживаются естественным образом, а также из почвы — например, редкие штаммы Streptomyces, синтезирующие сложные цитотоксические соединения. Даже глубоководные и термальные источники могут стать резервом для поиска бактерий, адаптированных к экстремальным условиям.

Независимо от происхождения, кандидат на роль онколитического агента должен соответствовать жестким требованиям. Бактерия обязана быть безопасной для здоровых клеток, выживать в условиях низкого содержания кислорода и накапливаться исключительно в опухоли. Она должна не только разрушать раковые клетки, но и активировать иммунный ответ, привлекая Т- и В-лимфоциты и нейтрофилы. Критически важна и «управляемость»: микроорганизм должен сохранять чувствительность к антибиотикам и бактериофагам, чтобы врачи могли остановить терапию при развитии побочных эффектов.

В России эта работа идет полным ходом. В лаборатории онколитических бактерий Института экспериментальной медицины изучают штамм S. pyogenes GURSA1, который продемонстрировал способность избирательно уничтожать клетки глиомы, панкреатической аденокарциномы и гепатомы, не затрагивая нормальные ткани. Доклинические испытания на модели рака поджелудочной железы успешно завершены, и институт заключил соглашение с индустриальным партнером для подготовки к клиническим исследованиям. Параллельно создаются новые штаммы для борьбы с раком молочной железы, колоректальным раком и предраковыми состояниями, включая лейкоплакию.

Наиболее перспективным подходом считается генетическая модификация бактерий. С помощью редактирования генома ученые снижают патогенность микроорганизмов, делая их безопасными для человека, а также наделяют их способностью синтезировать терапевтические белки и цитотоксические вещества непосредственно в опухоли. Более того, модифицированные бактерии, снабженные красителями или биосенсорами, могут использоваться для диагностики рака и выявления метастазов. Отличие от онколитических вирусов принципиально: бактерии действуют во внеклеточном пространстве опухоли, тогда как вирусы — внутриклеточные паразиты, разрушающие раковые клетки изнутри.

Бактериальная терапия уже нашла применение в клинической практике. В России доступны БЦЖ-препараты для лечения рака мочевого пузыря, а за рубежом используется «пицибанил» на основе Streptococcus pyogenes для терапии лимфангиом. Наибольшие перспективы это направление имеет для солидных опухолей с выраженными зонами гипоксии и некроза, где иммунная система сильно подавлена: глиомы, рака поджелудочной железы и колоректального рака. Активно изучается также применение бактерий при меланоме и раке молочной железы.