«Обмануть иммунную систему»: учёный — о трансплантации органов свиней человеку и этических проблемах

— В последние годы за границей развивается ксенотрансплантация — пересадка органов от животных, в частности, свиней, человеку. Для начала расскажем читателям, на какой зарубежный опыт и отечественные разработки вы опираетесь?

— Идея ксенотрансплантации существует давно, но прорыв произошёл именно сейчас благодаря технологиям генетического редактирования. Свиные органы по размерам и физиологии очень похожи на человеческие, поэтому мировая наука сфокусировалась на этих животных.

В США с генетически модифицированными свиньями работают с начала 2000-х. Компании вроде eGenesis и United Therapeutics уже пересаживают генно-модифицированные почки свиней живым пациентам в рамках клинических испытаний.

В России некоторые генетические технологии пока находятся на этапе становления. Но у нас уже есть серьёзный фундамент.

Я — выходец из Института цитологии и генетики СО РАН, сотрудники которого впервые в стране смогли получить генно-модифицированную козу, производящую целевые белки в молоке. Здесь же были созданы многочисленные линии модифицированных мышей. А в 2025 году наша команда вместе с ветеринарным врачом к.в.н. Яниной Русаковой из клиники Vet Кредо стала первой в России, кто получил живого поросёнка методом ЭКО — это ключевой навык для создания генетически модифицированных свиней-доноров. ИЦиГ — коллега, которого мы очень ценим.

К тому же в стране работают сильные группы в области геномного редактирования клеток. Кроме нас, это, например, лаборатория Павла Волчкова в МФТИ, которая занимается созданием инструментов редактирования генома и генетически модифицированных клеточных систем. Инфраструктура и компетенции для таких работ в России есть — нужна регуляторная рамка.

— Вы планируете представить генетически модифицированных свиней, чьи органы будут пригодны для пересадки человеку, к 2030 году. Это очень короткий срок по меркам научных исследований. Расскажите, пожалуйста, на чём основан ваш оптимизм?

— Базовые технологии генетического редактирования — CRISPR/Cas9 («генетические ножницы», которые разрезают ДНК, чтобы при восстановлении получить целевой результат. — RT), соматическое клонирование — отработаны у «М-Геномики» и у ИЦиГ СО РАН. Инструментарий существует. Поэтому к 2030 году мы рассчитываем получить генетически модифицированную свинью с набором ключевых модификаций.

Это решение правильнее считать промежуточным результатом. Чтобы довести его до клинической практики, нужно будет протестировать множество гипотез, подобрать оптимальную комбинацию генетических модификаций, провести доклинические и клинические испытания. Полный цикл — от лаборатории до регистрационного удостоверения — мы оцениваем примерно в 12 лет, из которых около восьми займут испытания. Это потребует серьёзного и стабильного финансирования.

— Какие органы в перспективе можно будет пересаживать от свиней? Насколько возможности совпадают с потребностями пациентов?

— Начнём с почек — это осознанный выбор. В них есть колоссальная потребность. В 2019 году лист ожидания трансплантации почки включал 6878 потенциальных реципиентов, а реальное число операций было в разы меньше.

Почки — парные органы, и это даёт преимущество для валидации научных гипотез в доклинических исследованиях. Также можно пересаживать печень, потенциально — сердце и лёгкие. В остальных органах потребности меньше. В некоторых исследованиях упоминается трансплантация поджелудочной железы.

— Почему выбраны свиньи, а не шимпанзе, к примеру, с которыми у нас почти одинаковый геном?

— Генетическая близость шимпанзе к человеку — не определяющий фактор. Для трансплантации критичны физический размер органа и его физиологические параметры, и в этом плане свиньи подходят лучше. 

Но главное преимущество — скорость воспроизводства: свинья достигает половой зрелости за шесть месяцев, а шимпанзе — за 8-10 лет. Беременность у свиньи длится 3,5 месяца, в каждом помёте 5–8 поросят, и это дважды в год.

Время, которое нужно на следующее поколение — это очень важный параметр, который учитывают генные инженеры. 

Есть и этический аспект: использование приматов в медицинских экспериментах сопряжено с гораздо более острыми этическими ограничениями.

— Что значит ксенотрансплантация для пациентов? Есть мнение, что свиные органы — временная мера, возможность дождаться пересадки человеческого органа. Так ли это?

— Да, на данный момент всё, что мы можем предложить — дать человеку больше времени, чтобы он дождался человеческого органа. И даже это было бы огромным достижением: по некоторым оценкам, до 20% пациентов в листе ожидания не доживают до пересадки.

Но я убеждён, что это лишь первый этап. Технически нет фундаментальных ограничений, которые помешают довести ксенотрансплантацию до полноценного решения. Мы движемся к тому, чтобы модифицированные органы были полностью невидимы для иммунной системы. Тогда не нужно будет ждать трагедии — чьей-то смерти, чтобы получить органы. Они будут «храниться» в животных, содержащихся в идеальных условиях, и доступны для пересадки в кратчайшие сроки. Для нас это крайне важно, если мы хотим решить проблему недостатка органов.

— Есть ли этические ограничения для ксенотрансплантации? Считается, что придётся нарушать врачебную тайну.

— Я понимаю, почему эти ограничения вызывают тревогу. Пожизненный мониторинг, невозможность стать донором, информирование окружающих — всё это реальные последствия, с которыми пациент должен быть ознакомлен заранее. Это не нарушение врачебной тайны — а информированное согласие, осознанное решение человека.

Для пациента, который находится в листе ожидания и понимает, что может не дожить до пересадки, — это не вопрос комфорта, а вопрос жизни и смерти. И задача учёных и врачей — минимизировать ограничения и обеспечить максимально прозрачный процесс. Поэтому будут разработаны соответствующие протоколы с учётом и зарубежного опыта, и российской специфики.

Что касается позиции религиозных организаций, по сообщениям СМИ, РПЦ уже заявила, что не видит проблемы в пересадке свиных органов человеку. Это снимает одно из потенциальных общественных опасений.

— Каковы основные проблемы ксенотрансплантации на данный момент и как вы планируете их решать?

— Их три ключевых. Первая — при прямом использовании свиных органов случается сверхбыстрое отторжение: в первые часы или даже минуты иммунная система человека мгновенно узнаёт свиной орган и начинает уничтожать. Поэтому необходимо «обмануть» иммунную систему. Эта проблема практически решена. Мы знаем, какие антигены вызывают подобную реакцию и умеем модифицировать систему комплемента у свиньи, встраивая человеческие гены и защитные белки.

Вторая — отсроченное отторжение, которое может развиться через недели и месяцы. Здесь работа ведётся активно, и ведущие мировые команды, судя по последним публикациям, нащупали подходы к решению, хотя полные данные пока не опубликованы.

Третья — инфекционная безопасность. В геноме свиней присутствуют эндогенные ретровирусы, которые теоретически могут передаваться человеку. В доклинических экспериментах передача этих вирусов не наблюдалась, но мы считаем, что даже потенциальный риск нужно устранить. Поэтому в нашей программе генетического редактирования предусмотрено уничтожение вирусных последовательностей в ДНК свиньи.

В медиа часто обсуждают случаи гибели пациентов после ксенотрансплантации. Но важен контекст: участники первых клинических экспериментов, как правило, люди с множественными тяжёлыми заболеваниями, которым отказано в стандартной трансплантации. Многие из смертей были связаны не с отторжением органа, а с общим состоянием пациента.

— Какую роль в процессе ксенотрансплантации играет клонирование? Однажды получив идеальное животное, вы планируете размножать его таким образом?

— Не совсем. Клонирование — это один из методов, но не единственный. Первый подход — соматическое клонирование. Мы берём обычные клетки свиньи — например, клетки кожи — и редактируем их геном в культуре. Это удобно: можно внести много модификаций, проверить результат. Затем ДНК отредактированных клеток переносится в яйцеклетку и из неё развивается клон.

Второй подход — микроинъекция системы CRISPR/Cas непосредственно в яйцеклетку. Это не клонирование, а прямое редактирование эмбриона.

На практике мы будем комбинировать оба метода на разных этапах. Причём генетическое редактирование — не финальный этап. Модифицированных животных нужно размножить, в том числе обычным скрещиванием, чтобы получить стабильную линию с воспроизводимыми характеристиками.

— В чём принципиальное отличие вашего подхода от того, что делают зарубежные компании?

— Мы не пытаемся в точности повторить то, что делают американские компании. У них 20 лет форы и сотни миллионов долларов инвестиций — состязаться в этой плоскости бессмысленно.

У нас другая стратегия. Во-первых, мы работаем в связке с сильной академической школой — ИЦиГ СО РАН и клиникой Мешалкина. Это даёт нам доступ к фундаментальным знаниям и опыту и клинической базе одновременно.

Во-вторых, мы учитываем ошибки и находки первопроходцев — а их накопилось немало за 25 лет — и можем оптимизировать комбинацию генетических модификаций, не проходя весь путь с нуля.

Для России это вопрос технологического суверенитета. В условиях, когда доступ к зарубежным медицинским технологиям может быть ограничен, собственная программа ксенотрансплантации — это необходимость.

— В 2023 году китайские учёные пошли иным путём: не меняли ДНК животного, а интегрировали человеческие клетки в эмбрион свиньи и вырастили в её теле подобие человеческой почки. Насколько перспективен такой подход?

— Это очень перспективный подход. Он основан на методах, связанных с созданием химер: это организм, части которого состоят из клеток различных видов. Мы берём обычный свиной эмбрион и отключаем ген, который отвечает за формирование конкретного органа — науке уже известно, как это сделать. Далее подсаживаются человеческие эмбриональные стволовые клетки (с ними давно работают, этические вопросы здесь решены), и они формируют орган, идентичный человеческому.

Такая технология решит практически все проблемы трансплантологии, за исключением одной: сосуды будут от свиньи, они не совсем совпадают с человеческими. Но в перспективе её тоже можно решить.

Однако есть серьёзная этическая проблема. Стволовые клетки способны дифференцироваться в любой тип тканей, то есть, они могут сформировать любой орган. И если мы создаём химеру, человеческие клетки могут не только сформировать целевой орган — например, поджелудочную железу — но и заселить головной мозг. Если мозг свиньи на 1%, а может, и на 10% сформирован человеческими нейронами, тогда, как свинья смотрит на мир: по-человечески или нет?

С точки зрения этики единый подход пока не выработан. Это одна из причин, по которой мы сознательно выбрали другой путь — генетическую модификацию самой свиньи, а не создание химер.

— А как вы оцениваете технологию искусственной печати органов на биопринтере?

— Я в эту историю не верю. Занимаясь биопечатью, мы берём разные культуры клеток (а их нужно уметь культивировать) и пытаемся сформировать орган. Клетки маленькие, лёгкие, они подвержены гравитации, поэтому им нужен каркас, который затем необходимо убрать. Другими словами, причина в том, что анатомия внутренних органов чрезвычайно сложна. Сердце, почка, печень — не просто набор клеток, это трёхмерная структура с множеством типов тканей, сосудистой сетью, иннервацией. На данном этапе биопринтинг позволяет воспроизвести очень маленькие фрагменты тканей, но не полноценный функционирующий орган. Возможно, лет через 30-50 лет ситуация изменится.