Какой фактор определяет продолжительность жизни? Почему она предопределена ДНК сильнее, чем мы думали

В геронтологии обычно доминировало мнение, что вклад генетики в продолжительность жизни человека относительно мал. Результаты классических близнецовых исследований указывали на то, что гены объясняют лишь 20-25% разницы в продолжительности жизни, а анализ крупных генеалогических баз данных и вовсе снижал эту оценку до 10%. Из этого делался вывод, что ключевую роль играют внешняя среда, случайные факторы и образ жизни.

Однако исследователи из Института Вейцмана, Каролинского института и Лейденского университета выявили методологическую ошибку в этих расчетах. Традиционные статистические модели не учитывали критически важное различие между биологическими процессами организма и случайными внешними факторами. Коррекция этих искажений показала, что реальная наследуемость биологической продолжительности жизни превышает 50%.

Внутренние и внешние факторы: почему история мешает генетике

Чтобы понять, где ошибались ученые, необходимо разделить факторы, влияющие на долголетие, на две принципиально разные категории:

1. Внутренние (естественные) факторы. Это особенности биологических процессов организма: постепенное изменение работы клеток и естественные возрастные изменения. Именно здесь заложена генетическая программа темпа жизни.
2. Внешние (случайные) факторы. Это события, которые происходят во внешней среде и не связаны с изначальным здоровьем человека: неблагоприятные условия, инфекции или несчастные случаи.

Проблема в том, что большинство научных баз данных, на которые опирались геронтологи, включают в себя информацию о людях, родившихся в XVIII и XIX веках. В те времена уровень влияния внешних факторов был очень высоким. На продолжительность жизни сильно влияли инфекции, качество санитарии и сложные условия труда.

Когда ученые пытались рассчитать влияние генов на продолжительность жизни по этим историческим данным, они неизбежно получали заниженный результат. Внешняя среда прошлых веков действовала как статистический шум, который полностью заглушал генетический вклад.

Логика близнецового метода: как ломалась статистика

Метод изучения близнецов — это главный инструмент, с помощью которого ученые определяют, какая доля наших свойств обусловлена генами, а какая — средой. Логика метода простая. Исследователи сравнивают две группы:

• Идентичные близнецы. У них абсолютно одинаковый набор генов.
• Неидентичные близнецы. У них совпадает только около половины генов (как у обычных братьев и сестер).

Если идентичные близнецы достигают примерно одного возраста гораздо чаще, чем неидентичные, ученые делают вывод: продолжительность жизни во многом контролируется генами.

Однако в реальной жизни эта математика ломалась из-за внешних факторов. Представьте себе пару идентичных близнецов с абсолютно одинаковым биологическим потенциалом прожить до 90 лет. Но один из них в молодости сталкивается с тяжелой инфекцией, а второй благополучно достигает глубокой старости.

Для классической статистической модели эта пара близнецов становится доказательством того, что гены не влияют на продолжительность жизни. Модель видит разницу в возрасте (20 лет и 90 лет) у людей с одинаковой ДНК и делает ошибочный вывод: все решает случай. В действительности же жизненный путь первого близнеца просто изменился под влиянием внешней среды, которую статистика не смогла отфильтровать.

Парадокс порога: почему правила прошлых веков больше не работают

Исследователи обнаружили еще одну важную переменную, которая искажала результаты прошлых работ — это так называемый возрастной порог вступления в исследование. Чтобы учесть только тех близнецов, которые благополучно перешагнули определенный возрастной рубеж, ученые анализировали участников с возраста 15, 30 или 37 лет.

Взаимосвязь между этим порогом и итоговой оценкой роли генов оказалась нелинейной. Более того, она работает совершенно по-разному в зависимости от того, какую эпоху мы изучаем:

• В прошлые века, когда внешняя смертность была высокой, повышение возрастного порога помогало ученым. Отсекая тех, кто рано ушел из жизни под влиянием внешних причин, исследователи убирали случайный шум и получали более чистые генетические данные.
• В современности, когда медицина и гигиена практически справились со многими внешними рисками, повышение возрастного порога только вредит. Сегодня люди в молодом и среднем возрасте гораздо реже сталкиваются с критическими внешними факторами. Если жизненный путь завершается в 35-40 лет в современном благополучном обществе, то, скорее всего, причиной являются врожденные генетические особенности. Если мы исключим эти случаи из анализа, мы выбросим самые важные генетические данные, тем самым снова искусственно занизив роль наследственности.

Новое исследование: очистка данных от шума

Авторы новой работы решили исправить эти методологические ошибки. Они разработали математический алгоритм, который позволяет изолировать внешние факторы и рассчитать наследуемость исключительно для естественного биологического развития.

Для этого они использовали реальные данные трех крупнейших близнецовых реестров: Датского, Шведского и специализированной базы данных SATSA, которая собирала информацию о близнецах, разлученных в детстве.

Ученые применили математические модели, чтобы рассчитать, как изменится сходство в продолжительности жизни близнецов, если минимизировать влияние случайных внешних событий.

Результаты оказались одинаковыми для всех баз данных. Когда статистический шум от внешних событий был полностью убран, реальная наследуемость естественной продолжительности жизни выросла до 54%.

Это означает, что наша биологическая продолжительность жизни более чем наполовину предопределена генетически. Показатель в 50% ставит долголетие в один ряд со многими другими сложными признаками человека — например, ростом или индексом массы тела, которые тоже примерно наполовину зависят от ДНК.

Что это меняет для медицины и науки

Долгое время генетики безуспешно пытались найти конкретные гены, отвечающие за долголетие. Полномасштабные поиски по всей карте ДНК приносили скромные результаты: ученым удавалось обнаружить лишь единичные участки хромосом, которые ассоциировались с шансами на долголетие. Из-за этого многие исследователи начали сомневаться в самой возможности найти генетические основы долголетия.

Новая работа показывает, что неудачи были связаны не с отсутствием генетической базы, а с тем, как формировались выборки для исследований. Ученые искали закономерности в данных, где естественные возрастные изменения были объединены со случайными событиями.

Теперь правила игры меняются. Для успешного поиска генов долголетия науке необходимо ориентироваться на современные поколения, где уровень случайных факторов минимален, и важно сохранять в анализе данные людей, чей жизненный путь завершился раньше по внутренним биологическим причинам.

При этом оценка наследуемости в 54% оставляет здоровый простор для оптимизма. Она доказывает, что продолжительность жизни не является жесткой предопределенностью. Почти половина успеха — около 46% — все еще зависит от факторов среды, образа жизни, качества медицинской помощи и личного выбора человека. Гены определяют базовый запас прочности нашего организма, но то, насколько бережно мы будем его расходовать, по-прежнему остается в наших руках.

Источник:biorxiv