Нос предскажет Альцгеймера за 15 лет до первых симптомов: иммунные клетки мозга разрушают обоняние ещё до появления амилоидных бляшек

Снижение обоняния за 10-15 лет до первых провалов в памяти — не случайное совпадение, а следствие конкретного нейробиологического механизма, который впервые детально описан исследователями из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний и Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана.

Два ключевых отдела мозга

В центре выявленного механизма лежит взаимодействие двух важных структур головного мозга: обонятельной луковицы и голубого пятна. В переднем отделе головного мозга находится обонятельная луковица, она выполняет функцию первичного анализа импульсов, которые поступают от рецепторов, отвечающих за обоняние в носовой полости.

В стволе мозга расположено так называемое голубое пятно, которое играет важную роль в процессе обработки сенсорных сигналов, в том числе обонятельной, через длинные нервные волокна, которые тянутся от его нейронов непосредственно к обонятельной луковице.

Нейроны голубого пятна вырабатывают норадреналин — нейромедиатор, модулирующий возбудимость нейронов обонятельной луковицы и усиливающий их реакцию на запахи. Нарушение этой модуляции приводит к снижению чувствительности обонятельной системы.

Иммунные клетки атакуют нервные волокна

В ходе научных исследований было выявлено, что на ранних стадиях болезни Альцгеймера в нервных волокнах, обеспечивающих связь между голубым пятном и обонятельной луковицей, происходят специфические изменения мембранных структур. В частности, молекула фосфатидилсерина, которая в здоровом состоянии локализуется на внутренней стороне мембраны нейрона, начинает перемещаться на её внешнюю сторону.

Фосфатидилсерин, появляясь на внешней стороне клеточной мембраны, служит сигналом, который запускает активность иммунных клеток мозга и побуждает их к действию. В нормальных физиологических условиях этот механизм необходим для устранения избыточных или неработающих нейронных соединений — процесса, известного как синаптический прунинг. Он играет ключевую роль в развитии и обеспечении пластичности мозга. Но при болезни Альцгеймера данный механизм срабатывает преждевременно и с чрезмерной интенсивностью.

Микроглия распознаёт фосфатидилсерин и белок MFG-E8 на поверхности аксонов и запускает фагоцитоз — процесс поглощения и разрушения нервных волокон. В результате норадренергические проекции от голубого пятна к обонятельной луковице постепенно уничтожаются.

Специалисты выдвинули гипотезу о том, что при развитии болезни Альцгеймера повышенная активность повреждённых нейронов провоцирует перемещение фосфатидилсерина на внешнюю сторону мембраны. Иными словами, нейроны начинают генерировать аномально частые электрические импульсы, что приводит к изменению состава клеточной мембраны и появлению сигнала, который микроглия интерпретирует как команду к уничтожению.

Доказательства на животных и человеке

Работа опирается на несколько независимых линий доказательств. В экспериментах на мышах линии Appᴺᴸ⁻ᴳ⁻ᶠ, несущих три мутации, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, исследователи зафиксировали потерю 14 процентов норадренергических волокон голубого пятна в обонятельной луковице уже в возрасте двух месяцев. К трём месяцам этот показатель достиг 27 процентов, а к шести месяцам — 33 процентов.

Параллельно с потерей волокон у животных ухудшалось обоняние. Начиная с трёхмесячного возраста мыши тратили на 60 процентов больше времени на поиск закопанного корма и проводили значительно меньше времени, исследуя новые запахи, по сравнению с контрольной группой. При этом количество нейронов в самом голубом пятне оставалось неизменным даже в возрасте 12 месяцев — разрушались именно аксоны, а не тела нейронов.

Принципиально важно, что все эти изменения происходили до появления амилоидных бляшек — классического патологического признака болезни Альцгеймера. Генетическое подавление фагоцитарной активности микроглии сохраняло аксоны голубого пятна и предотвращало ухудшение обоняния у мышей, что подтверждает причинно-следственную связь.

В ходе анализа образцов мозговой ткани, изъятых после кончины лиц, у которых наблюдались первые симптомы болезни Альцгеймера, учёные зафиксировали дегенеративные изменения аксонов в области голубого пятна обонятельной луковицы. Параллельно с этим, применение метода позитронно-эмиссионной томографии с использованием маркера TSPO позволило обнаружить усиленную активность микроглии в обонятельной луковице у людей с продромальной фазой заболевания. Полученные результаты гармонично соотносятся с данными, выявленными в экспериментах на лабораторных мышах.

Клиническое значение и перспективы диагностики

Обонятельная дисфункция наблюдается примерно у 85 процентов пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Ещё до появления когнитивных симптомов у многих пациентов ухудшается способность различать и идентифицировать запахи, тогда как чувствительность к запахам на этом этапе может сохраняться.

Масштабное популяционное исследование с участием 1868 пожилых людей, продолжавшееся 15 лет, показало, что повышенные уровни биомаркеров болезни Альцгеймера в крови: фосфорилированного тау-белка, нейрофиламентов и глиального фибриллярного кислого белка устойчиво ассоциированы с более быстрым снижением обоняния. Участники с наиболее высокими концентрациями этих маркеров демонстрировали самое резкое падение обонятельной функции за период наблюдения.

Практическое применение этого открытия может быть реализовано через простые и недорогие обонятельные тесты. Исследователи из Колумбийского университета показали, что комбинация краткого теста на идентификацию запахов с простым когнитивным скринингом по точности прогнозирования будущего снижения когнитивных функций и развития болезни Альцгеймера сопоставима с дорогостоящей и инвазивной ПЭТ-визуализацией амилоидных отложений