Хиральные молекулы теперь проще синтезировать: химики обошли запрет Вудворда — Хоффмана

В органической химии есть свои заповеди — правила Вудворда — Хоффмана. Они диктуют, какие молекулярные превращения разрешены природой, а какие — нет. Но группа исследователей из университетов Сент-Эндрюса и Бата нашла способ обойти эти ограничения. Им удалось приручить хаотичную реакцию, превратив её в инструмент точной сборки молекул.

Проблема стереохимической точности

В основе разработки лекарств и новых материалов лежит понятие хиральности. Большинство сложных органических молекул могут существовать в виде двух зеркальных отражений — энантиомеров. Эти формы химически идентичны, но в биологических системах ведут себя по-разному. Получение только одного, правильного энантиомера — очень важная и сложная задача.

Особую трудность представляет синтез так называемых третичных спиртов — соединений, где атом углерода, связанный с кислородом, соединен еще с тремя другими углеродными группами. Для создания таких структур химики часто используют реакции перегруппировки — процессы, при которых каркас молекулы перестраивается, а функциональные группы меняют свое положение.

Одной из таких реакций является перегруппировка Виттига [1,2]. В теории она идеально подходит для создания нужных углеродных связей. Однако на практике химики сталкивались с серьезным препятствием. Традиционно считалось, что этот процесс протекает через образование свободных радикалов — частиц с неспаренными электронами, обладающих высокой реакционной способностью. Проблема радикальных реакций заключается в их низкой избирательности: как только образуется радикал, он теряет память о своей исходной пространственной ориентации. В результате на выходе получается рацемическая смесь — беспорядочный набор левых и правых изомеров в пропорции 50 на 50. Это делало метод непригодным для точного синтеза.

Обход правил симметрии

Ситуация усложнялась теоретическими ограничениями. Согласно правилам Вудворда — Хоффмана, которые описывают возможность протекания химических реакций на основе симметрии электронных орбиталей, прямой термический сдвиг, необходимый для этой реакции, является «запрещенным». Это означает, что он требует слишком высокой энергии активации или приводит к инверсии (выворачиванию наизнанку) молекулярной структуры, что также разрушает необходимую геометрию.

Долгое время считалось, что сделать перегруппировку [1,2]-Виттига энантиоселективной (то есть направленной на получение одной зеркальной формы) практически невозможно. Однако авторы новой работы предположили, что проблему можно решить, если изменить сам маршрут реакции, избежав образования свободных радикалов.

Каскадная стратегия

Исследователи разработали новый подход, основанный на каскадном принципе. Вместо того чтобы пытаться заставить реакцию идти в один этап, они разделили её на две последовательные стадии, протекающие в одном реакторе. Ключевым элементом системы стал специально подобранный катализатор — хиральный бифункциональный иминофосфоран (BIMP).

Этот катализатор выполняет роль молекулярного шаблона. Он связывается с исходным веществом и ориентирует его в пространстве строго определенным образом.

Первая стадия: под действием катализатора происходит перегруппировка другого типа — [2,3]-сигматропный сдвиг. В отличие от проблемной [1,2]-реакции, этот процесс разрешен правилами симметрии и хорошо поддается контролю. На этом этапе формируется промежуточное соединение с уже зафиксированной, правильной геометрией. Эффективность этого этапа очень высокая: соотношение целевых изомеров достигает 99 к 1.

Вторая стадия: полученный промежуточный продукт затем самопроизвольно превращается в финальное соединение. Именно здесь происходит самое интересное. Молекула претерпевает фрагментацию: она распадается на две заряженные частицы (ионы), которые, однако, не разлетаются в растворе. Благодаря электростатическому притяжению и влиянию растворителя они образуют тесную ионную пару.

Внутри этой пары происходит быстрая рекомбинация — частицы соединяются снова, но уже в новой конфигурации, формируя целевой продукт перегруппировки [1,2]-Виттига. Поскольку фрагменты не отделялись друг от друга далеко, информация о пространственной структуре сохраняется. Происходит перенос хиральности: геометрия, заданная на первом этапе, диктует геометрию конечного продукта.

Доказательство механизма

Утверждение о том, что реакция идет не по радикальному, а по ионному пути, требовало убедительных доказательств. Авторы работы провели детальное механистическое исследование.

Во-первых, они использовали «кросс-эксперименты». В реакционную смесь помещали два разных исходных вещества, помеченных изотопами или специфическими заместителями. Если бы реакция шла через образование свободных частиц, плавающих в растворе, то фрагменты от разных молекул неизбежно перемешались бы, и образовались бы «гибридные» продукты. Однако анализ показал, что перегруппировка происходит строго внутримолекулярно: части одной молекулы не обмениваются партнерами с частями другой.

Во-вторых, были применены ловушки радикалов. В реакцию добавляли вещество TEMPO, известное своей способностью мгновенно реагировать со свободными радикалами, останавливая цепные процессы. В данном случае добавление TEMPO лишь незначительно снизило выход продукта, но не остановило реакцию и не нарушило стереоселективность. Это стало весомым аргументом в пользу того, что свободные радикалы не являются ключевым звеном процесса.

Наконец, результаты были подтверждены методами вычислительной химии. Квантово-химические расчеты (DFT) показали, что энергетический барьер для ионного пути фрагментации и рекомбинации значительно ниже, чем для радикального разрыва связи. Моделирование подтвердило существование стабильного минимума энергии, соответствующего тесной ионной паре, что объясняет сохранение стереохимической конфигурации.

Расширение границ синтеза

Разработанный метод продемонстрировал высокую универсальность. Ученые протестировали его на широком спектре субстратов, включая сложные молекулы с различными функциональными группами. В большинстве случаев удавалось получать продукты с высоким выходом и отличной стереоселективностью (энантиомерное соотношение до 97:3).

Эта работа демонстрирует концептуальный сдвиг в понимании того, как можно управлять химическими превращениями.

1. Преодоление догм: исследование показало, что реакции, традиционно считавшиеся неуправляемыми или «запрещенными», могут быть реализованы с высокой точностью, если найти альтернативный механистический путь.
2. Доступ к сложным структурам: химики получили надежный метод синтеза хиральных третичных спиртов и производных оксиндола — структурных блоков, которые часто встречаются в природных алкалоидах и современных фармацевтических препаратах.
3. Инструментарий катализа: использование бифункциональных катализаторов BIMP подтвердило их эффективность в управлении сложными каскадными процессами, где требуется контроль над несколькими стадиями реакции одновременно.

Авторы работы фактически переписали сценарий для целого класса химических превращений. Вместо того чтобы бороться с неблагоприятными факторами прямой реакции, они сконструировали обходной путь, который позволяет использовать законы термодинамики и кинетики себе на пользу. Это открывает новые перспективы для синтеза лекарственных средств и изучения фундаментальных механизмов органических реакций.

Источник:Nature Chemistry